Em 1292 Marco Polo partiu da China com 14 navios com 600 tripulantes. 18 mêses depois apenas 1 navio e 18 tripulantes sobreviveram. Apesar de Marco Polo descrever minuciosamente outros aspectos da viagem, nunca revelou o segredo por trás destes navios e pessoas perdidas.

Embarcando na missão de descobrir a frota perdida de Marco Polo, o caçador de tesouros Nathan Drake logo descobre que o aventureiro escondia um segredo ainda maior. Marco Polo haveria secretamente embarcado na missão de encontrar o místico reino de Shambhala e recuperar a legendária Pedra Cintamani, a pedra mágica que “realiza desejos” da mitologia Budista.

Drake passa então a seguir um novo curso, seguindo o rastro deixado por Marco Polo em diversos ambientes exóticos. Esta aventura acaba jogando Nathan Drake contra um novo e  formidável inimigo, o cruel Zoran Lazarevic e seu exército pessoal que também tem como alvo a Pedra Cintamani.